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免疫治疗新突破!新药有望治疗5种恶性儿童脑瘤

2017-11-28 作者:王新凯 世界先进医疗

       如果患了感冒,很多人都会说,多喝水过几天就好了。那如果患了癌症呢?我们的免疫系统为什么没有将「不正常」的癌细胞「正常」消灭?科学家发现,癌细胞的「狡猾」之处,在于它极善「伪装」。因此,如果能够通过某种办法,阻止癌细胞的「伪装」,也就有可能像对待感冒一样将癌症治愈。近年来,这种癌症的免疫疗法,已经成为生物科学领域的研究热点。

 

       最近,斯坦福大学研究人员开发出的一种抗体,通过阻断癌细胞发出的「伪装」信号,引发巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。目前这个药物在动物体内被证明可以安全、有效地治疗五种恶性儿童脑瘤。最新的研究成功发表在《科学》子刊《转化医学》杂志上[1]。

 

       癌细胞本身作为一种变异的细胞,细胞表面的特殊蛋白,会向我们的免疫系统传递一种「吃我」的信号(对于一些老化的红细胞,也会发出这种「吃我」的自我毁灭信号)。我们身体中的免疫系统就是根据这种信号,识别出哪些是需要消灭的对象。但是大部分情况下,癌细胞都会通过「伪装」,逃避免疫系统的监视。科学家已经发现,大部分的癌细胞表面都存在一种CD47蛋白的过表达,包括各种实体瘤和血液肿瘤。进一步的研究发现,CD47蛋白正是通过传递一种「不要吃我」的信号,来避免巨噬细胞的吞噬作用[2]。详见科学家发现肿瘤策反巨噬细胞机制,免疫治疗又杀出一名悍将丨奇点猛科技

癌细胞表面的CD47与信号调节蛋白α相互作用,向巨噬细胞传递出“不要吃我”的信号

 

       信号调节蛋白α(SIRPα),是CD47的一种重要表面受体。CD47和SIRPα结合后,向巨噬细胞传递出抑制信号,避免了吞噬作用的发生。CD47-SIRPα信号通路的发现,给研究癌症治疗的科学家们提供了一个具体的突破口。去年,斯坦福大学成立了一家名为Forty Seven的公司,专门开发阻断CD47-SIRPα信号通路的靶向药物。成立之初,Forty Seven公司便获得Alphabet(谷歌母公司)和Sutter Hill Ventures7500万美元的风险投资[3]。

 

       研究人员开发的抗CD47抗体Hu5F9-G4,能够阻断CD47蛋白与SIRPα的结合,从而也阻断了癌细胞的「不要吃我」信号。虽然正常细胞的「不要吃我」信号通路也会被抗体阻断,但是这并不会因此而引起巨噬细胞的攻击,因为健康的细胞本身就缺乏「吃我」信号表达[4]。而癌细胞表面的「吃我」信号,是一直就存在的,只不过在抗体Hu5F9-G4的作用下,就有了出头之日。

抗CD47抗体阻断“不要吃我”通路,引发吞噬作用

 

       这次研究人员选取的五种恶性儿童脑瘤分别是三型髓母细胞瘤(MB)、非典型畸胎样横纹肌样瘤(ATRT)、原发性原始神经外胚层瘤(PNET)、儿童胶质母细胞瘤(GBM)和弥漫性真性脑桥神经胶质瘤(DIPG)。这五种儿童脑瘤,要么是极具侵袭性、致命性,要么是恶性程度极高、难以治疗和预后极差,常规的治疗手段往往还会对发育中的大脑造成不可预知的伤害[5-7]。「对于许多这样的肿瘤来说,根本没有治疗的手段。」研究团队的Samuel Cheshier教授说,「确诊就等同于是死亡判决。」

 

       但是研究人员通过实验发现,对于这五种儿童脑瘤,抗体Hu5F9-G4有着非常活跃的肿瘤杀伤效果,对肿瘤的生长和转移均表现出显著抑制。在对移植了神经胶质瘤的小鼠试验中,低剂量和高剂量Hu5F9-G4将小鼠的平均存活期分别从21天延长至32和38天[1]。

 

       斯坦福大学医学院Cheshier说:「在大脑中进行免疫治疗是一个很大的挑战,目前的一些免疫治疗方法是用T细胞攻击和杀死肿瘤细胞,但是这些细胞裂解所释放的内容物会进一步刺激免疫系统,引起十分严重的炎症反应。并且因为脑肿瘤被颅骨所限制,所以这种肿胀会严重影响脑功能。」而抗体Hu5F9-G4引发的吞噬作用,是一种先天性免疫,巨噬细胞可以完全将癌细胞吞噬,而不会像杀伤性T细胞治疗那样产生严重的副作用。

 

Samuel Cheshier教授(图片来源:斯坦福大学官网)

 

       实验结果同时显示,Hu5F9-G4对正常神经祖细胞(具有分化为各种类型细胞的能力)的存活和增殖没有产生影响[1]。这意味着,通过Hu5F9-G4治疗儿童脑瘤,能够避免对儿童大脑发育的不利影响。

 

       研究人员表示,接下来他们会尝试将抗体Hu5F9-G4与其他癌症疗法结合使用,来最大限度地发挥其作用。

 

       鉴于之前Forty Seven公司已经针对成人患者就抗体Hu5F9-G4进行了早期临床研究(NCT02216409),并取得了令人鼓舞的结果,抗体Hu5F9-G4也有望在一至两年内进入儿童脑瘤的临床试验。相信在不久的将来,抗体Hu5F9-G4会有更多崭露头角的机会。

 

 

 

 

 

 

 

参考资料:

 [1] http://stm.sciencemag.org/content/9/381/eaaf2968

 [2] Barclay A N, van den Berg T K. The interaction between signal regulatory protein alpha (SIRPα) and CD47: structure, function, and therapeutic target[J]. Annual review of immunology, 2014, 32: 25-50.

 [3] http://www.fiercebiotech.com/research/antibody-shows-promise-5-kinds-childhood-brain-cancer

 [4] Gardai S J, McPhillips K A, Frasch S C, et al. Cell-surface calreticulin initiates clearance of viable or apoptotic cells through trans-activation of LRP on the phagocyte[J]. Cell, 2005, 123(2): 321-334.

 [5] Maria, Bernard L., et al. “Topical Review Article: Brainstem Glioma: I. Pathology, Clinical Features, and Therapy.” Journal of child neurology 8.2 (1993): 112-128.

 [6] Northcott, Paul A., et al. “Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants.” Journal of Clinical Oncology 29.11 (2010): 1408-1414.

 [7] Castellino, Sharon M., et al. “Developing interventions for cancer-related cognitive dysfunction in childhood cancer survivors.” Journal of the National Cancer Institute 106.8 (2014): dju186.

 

 

 

 

(来源:奇点网)

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