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世界先进医疗

清除衰老细胞延长人类健康寿命

2017-12-08 作者:谷明峰 世界先进医疗

 

 

人的生老病死都与细胞紧密相关。成人个体由40万亿~60万亿个细胞构成,细胞是人体结构的基础,其平均直径在10~20微米,不同种类细胞的寿命不同,短寿的如血液中的白细胞能活几个小时,肠粘膜细胞寿命只有3天,肝细胞寿命为150天,指甲细胞的寿命可以10个月,而脑、骨髓、眼睛里的神经细胞同人的寿命几乎相等。

成人每分钟有约1亿个细胞死亡,细胞代数学说认为,人体细胞相当于每2.4年更新一代(佛列克系数),也就是说人体每2.4年完成一次全新蜕变,人体细胞在培养条件下可繁殖50代,那么人的寿命2.4 X 50=120岁。

 

细胞衰老和衰老细胞

细胞衰老(cellular senescence)是细胞不可逆的周期阻滞过程,简单的讲就是不能分裂繁殖了,主要是因为随着细胞的不断分裂,其端粒(一种细胞内的结构)不断缩短导致DNA损伤应答机制启动,最终诱导G1/S细胞周期停滞,因此端粒是作为评估细胞老化的重要指标。

机体的衰老与细胞的衰老和死亡密不可分,随着年龄的增长,衰老细胞日渐积累,一部分被机体清除,剩余的则会通过分泌或释放有害物质损伤临近细胞,引发组织衰退或肿瘤发生。

衰老细胞有着共同标志“P16link4a”(是周期蛋白依赖性激酶抑制因子及肿瘤抑制因子),能通过激活抑癌基因RB(retinoblastoma gene)造成细胞生长停滞。

Baker等人进行动物实验研究表明,选择性的清除衰老细胞后,动物们可以活得更长久,并且衰老过程保持更健康。这表明清除衰老细胞能够预防或延缓组织功能障碍,延迟健康寿命。鉴于此,健康界出现了寻找靶向治疗衰老药物的“淘金热”,也取得了一些重要的研究成果。

深入研究衰老细胞发现,衰老细胞并非一无是处,在人体的早期发育(如从胎儿到青年)和急性损伤(如外伤、手术等)的过程中衰老细胞可以保持机体强壮,器官功能稳定,利于伤口愈合,限制损伤导致的纤维化,对维持机体健康有积极作用。

但在生命中后期,衰老细胞会迅速增加,导致人体代谢类疾病(如肥胖、糖尿病)、神经病学类疾病(如阿尔茨海默病、帕金森)、肌肉类、骨骼类及软骨相关疾病(如肌肉减少症、关节炎、驼背与椎间盘突出)或组织功能失调相关类疾病(如肺气肿、肾功能障碍和动脉粥样硬化)。

衰老细胞的长期积累会损害器官组织,短期出现能防止肿瘤产生、引导发育、促进组织修复和损伤愈合。

 

如何清除衰老细胞延长青春

 

图1、健康与疾病状态下的衰老细胞。

图片来源:Mantas Matjusaitisa , et al. (2016)Biomarkers to identify and isolate senescent cells. Ageing Res Rev, 29:1-12.

 

衰老细胞是青春不在的主要原因

为了证实衰老细胞是引起机体衰老的原因,以及清除衰老细胞释放能够有益于健康,科学家们设计了各种实验模型。如,Baker等人基于专业的小鼠模型(FAT-ATTAC,fat apoptosis through targeted activation of caspase),利用衰老标志“P16link4a”,构建了早衰小鼠模型,并通过小分子药物AP20187诱导消除衰老细胞,然后对照其器官变化、肿瘤病变变化和寿命情况。

实验结果表明,衰老细胞同机体衰老有着因果关系,去除衰老细胞可以通过防止或延缓组织、器官功能失调,延长机体健康生存寿命,并且有助于防治肿瘤的发生。

Childs等人的实验发现,衰老细胞是形成血管斑块形成和发展的关键因素,因此利用清除衰老细胞的方式可以防治血管斑块的形成,对高发高风险的冠心病、脑血管病有潜在的治疗意义。

源于对生命的意义重大,以上研究为代表的靶向衰老细胞,带来的健康和长寿益处的工作入选了《科学》(Science)杂志的2016十大科学进展行列。

近年来,科研工作者们在靶向消除衰老细胞方面进行了多种探索,成果不断,例如利用小分子药物选择性杀死衰老细胞,可以恢复造血干细胞活力,这使人类机体重返青春,甚至长生不老成为可能。

如何清除衰老细胞

摆在科研工作者面前的首要问题是,靶向清除衰老细胞的同时不能影响健康细胞。

衰老细胞是正常细胞的过程和延续,因此表现为多样性和复杂性,重点在了解不同细胞的衰老过程和SASP的分子机制,而且这些因素都可以被外部因素影响。

尽管复杂,科研专家们实验成功了以半遗传方式清除衰老细胞的模式,并证明可以有效缓解衰老。

但对人体的治疗需要对有效性和安全性的验证,尤其是要针对不同的个体和不同的衰老细胞类型设计针对性的治疗方案,以靶向的方式去除真正有害的衰老细胞。

对于治疗时机的选择上,虽然在整个生命周期中给予抗衰老治疗都有助于保持健康、延长生命,但在生命的晚期进行衰老治疗更为合适。

在生命晚期,衰老细胞呈指数级增长,继而引发健康问题。随着年龄的增长,机体的SASP因子,如IL6等表达上升,当超过一定临界值时,这些因子会明显抑制组织功能,导致器官功能衰退,影响机体健康。

靶向治疗衰老细胞、恢复组织及器官活力

恢复组织器官的活力是获得机体永葆青春、长生不老的有效方式,通过靶向清除衰老细胞激发机体组织再生,从而有效延长和恢复组织、器官活力和功能的治疗方案,指日可待。

研究表明,叉头转录因子家族(forkhead box O family , FOXO)是重要的细胞周期抑制因子,在哺乳动物的寿命持续中起到重要作用,并是胰岛素/胰岛素样生长因子1通路的重要靶标,同时介导抗氧化剂反应和DNA损伤修复,此外,在细胞周期调节、细胞存活及干细胞信号传导中具有多种作用。

FOXO可与P53相互作用,激活细胞周期素依赖性激酶抑制因子P21Cip1,有效的抑制细胞凋亡;FOXO也能抑制细胞分化,削弱β-catenin的功能,导致“干性”信号表达损失,抑制干细胞信号传导。

利用FOXO的双重靶向作用,可以设计出既能清除衰老细胞,又能激活组织修复获得活力的抗衰老治疗方案。并且,细胞穿透肽(cell-penetrating peptide , CPP)能特异性地干扰特定的蛋白质相互作用,尤其适用于这种治疗。

细胞穿透肽(CPP)作为目前最合适的特异性抗衰老药物方案有着明显的优势。

Ø  降低脱靶毒性,即对衰老细胞特意性更明显,最大限度保护正常细胞;

Ø  更多的靶向区域,即更安全的调控靶向治疗;

Ø  亲水性,即更适合全身静脉治疗,具有可操作性;

目前D-JNKi是一个C-Jun氨基末端激酶(C-Jun N-terminal kinase, JNK)靶向的CPP,是首批成功被应用于体内的多肽之一,已被证实可以在啮齿类动物给药后发挥神经保护作用。

目前,研究人员已经成功的开展多项CPP临床试验,如D-JKNi在眼部炎症患者全身或局部用药的1期临床试验中耐受性非常好,并在听觉丧失的随机双盲2期临床试验中证实有效;在对抗实体肿瘤的1期临床试验中,用一种靶向P53的CPP(名为P28)进行全身给药后,发现其耐受性良好,且有抗肿瘤效果。

人类永葆青春、长生不老,指日可待

人类随着平均寿命的增加,老龄化问题成为全球共同的面临的问题。目前,世界卫生组织统计2015年全球人均寿命71.4岁,发达国家国民的平均寿命较上世纪70年代增加了10年;日本人口平均寿命最高达到83.7岁,中国人均寿命也高达76.1岁。全球老龄化在所难免,日本、中国依然进入老龄化社会,因此社会迫切需要解决老人的健康和生活质量问题。

 

经过半个世纪对衰老的研究,人类在抗衰老研究上有了很大的进展,虽然目前还没有一种可以通过靶向清除衰老细胞来促进健康的药物,但FOXO等作为治疗靶点的前景已经越来越清晰。

人们正在研究建立起对抗衰老的一整套治疗方案,方案包括衰老细胞的示踪定位、抗衰老药物的筛选、基于不同疾病和不同信号传导途径设计特异性的抗衰老策略等。

毫无疑问,人类实现永葆青春、长生不老指日可待。

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